Los pensadores empiristas, a diferencia de los racionalistas, cuestionan el concepto de sustancia y la misma metafísica. El inglés John LOCKE (1632-1704) lo llevará a cabo prudentemente, aceptando las tres sustancias propugnadas por Descartes, pero mostrando que desconocemos en qué consiste esto que denominamos sustancia. Otro empirista, David Hume, de lo contrario, llevará a cabo una crítica muy radical.

La idea de sustancia es una idea compleja, producida por el entendimiento a partir de ideas simples. Busquemos, pero, la sustancia de la rosa. Cuando percibimos una rosa captamos cualidades como el color y el olor, pero estas cualidades no son la rosa y además son cualidades secundarias o subjetivas que no se corresponden realmente con el objeto. Captamos cualidades primarias como la forma (pero la forma no es la sustancia rosa), el tamaño, la textura, etc., pero ninguna de estas cualidades es la sustancia rosa, la sustancia está por debajo de estas cualidades. Ahora bien, ¿qué vemos por debajo de estas calidades? Un misterioso soporte de las cualidades.